Premium Selection 3/2022

Premium Selection 3/2022 - PARADIGM

Premium Selection Medical Editions 2022 Nr. 3: Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie PARADIGM
Inhaltsverzeichnis
Vorwort
Einleitung | Patienten und Methoden
Ergebnisse
Fazit | Literatur
Expertenkommentar zur PARADIGM-Studie

Inhaltsverzeichnis Vorwort Prof. Dr. Volker Heinemann, München 3 Metastasiertes Kolorektalkarzinom (mCRC) Panitumumab plus mFOLFOX6 versus Bevacizumab plus mFOLFOX6 als Erst linientherapie bei Patienten mit meta stasiertem Kolorektalkarzinom mit RAS-Wildtyp Yoshino T et al. 2022 ASCO Annual Meeting, 3.–6. Juni 2022, Chicago, Illinois. Abstract and presentation. J Clin Oncol 2022;40(Suppl 17): Abstract LBA1 (Oral presentation at the Plenary Session) (redaktionell bearbeitete deutsche Fassung) Expertenkommentar: Fazit für die klinische Praxis Prof. Dr. Sebastian Stintzing, Berlin 4 10 22 © 2022 Reprint Publications GmbH & Co. KG Obwohl große Sorgfalt darauf verwandt wurde, den Inhalt dieser Veröffentlichung zusammenzustellen, sind der Verlag und seine Mitarbeiter nicht für den Inhalt verantwortlich und haften in keiner Weise für die Gültigkeit der Information, für etwaige Fehler, Auslassungen, Ungenauigkeiten des Originals oder der folgenden Übersetzung oder für etwaige Konsequenzen, die sich daraus ergeben könnten. Jede Form der Reproduktion oder Wiedergabe dieser Publikation – auch in Auszügen – ohne vorherige schriftliche Genehmigung der Reprint Publications GmbH & Co. KG ist gesetzlich verboten. Erstellung des Sonderdrucks mit freundlicher Unterstützung der AMGEN GmbH

n r e d a h ß o r G – n e h c n ü M t ä t i s r e v n U i r e d m u k n i o t o F i l K : Premium Selection Vorwort Prof. Dr. med. Volker Heinemann Stv. Direktor der Medizinischen Klinik und Poliklinik III; Leitender Oberarzt der interdisziplinären onkologischen Tagesklinik F5 – Campus Großhadern; Leitung Arbeitsgruppe Onkologie Sehr verehrte Kolleginnen und Kollegen, die Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mCRC) ist in den vergangenen Jahren zunehmend differen- zierter und komplexer, aber damit auch erfolgreicher gewor- den. Dank einer multimodalen Therapie im Gesamtrahmen eines „continuum of care“, das neben der Erstlinientherapie auch die Folgetherapien einschließt, ist heute ein medianes Gesamtüberleben (OS) von teilweise deutlich über 30 Mona- ten erreichbar.1 Neben der körperlichen Eignung des Patienten für eine intensive Chemotherapie, d. h. seiner „Fitness“, steht für die interdisziplinäre Planung der Therapiestrategie zunächst die Frage an, ob im individuellen Fall eine primäre oder sekundäre Resektion der Metastasen möglich erscheint. Ist dies nicht der Fall, steht als nächster Schritt eine molekulargenetische Charakterisierung des Tumors an (RAS- und BRAF-Mutations- status und Mikrosatellitenstatus). In retrospektiven Subgrup- penanalysen randomisierter Studien wie CRYSTAL, FIRE-3, PRIME, PEAK, CALGB 80405 (alle Erstlinie) und 20050181 (Zweitlinie) verdichtete sich zudem die Evidenz, dass die Lokalisation des Primärtumors nicht nur pro gnostische Bedeutung hat (rechtsseitig schlechter als linksseitig), sondern im Falle von RAS-Wildtyp-Tumoren auch Auswirkungen auf die Wirksamkeit einer Therapie mit EGFR-Antikörpern hat. Dies lässt sich am plausibelsten damit erklären, dass bei links- seitigen Kolorektalkarzinomen häufiger der EGFR-Signalweg aktiviert und die EGFR-Liganden stärker exprimiert sind.2,3 Dementsprechend stellte sich heraus, dass nur linksseitige RAS-Wildtyp-Tumoren von einer Behandlung mit einem EGFR-Inhibitor profitierten.4,5 Unabhängig von der Art der kombinierten Chemotherapie (FOLFOX oder FOLFIRI) zeigte sich in einer Meta analyse die EGFR-Hemmung bei dieser Krankheitskonstellation der Therapie mit dem VEGF-Antikör- per Bevacizumab bezüglich des OS signifikant überlegen.5 Diese Ergebnisse fanden inzwischen auch Eingang in deut- sche und internationale Leitlinien.1,6 Mit der Phase-III-Studie PARADIGM, deren Ergebnisse als Late-breaking abstract auf der Plenarsitzung des diesjährigen ASCO präsentiert wurden und in der vorliegenden Premium Selection eingehend dargestellt sind, konnte die Evidenzbasis für diese Therapieempfehlung nun auch durch prospektive Evaluierung des primären Endpunkts OS für Patienten mit linksseitigem mCRC mit RAS-Wildtyp bestätigt werden. Die Erstlinientherapie mit Panitumumab + mFOLFOX6 verlängerte das mediane OS gegenüber Bevacizumab + mFOLFOX6 signifikant um mehr als 3 Monate von 34,3 auf 37,9 Monate. Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde dagegen nicht in gleichem Maße verlängert, wohl aber die Gesamtansprech- rate von 68,6 % auf 80,2 % gesteigert. Diese Ergebniskonstel- lation ist konsistent mit der früherer randomisierter Studien, u. a. FIRE-3,7 und scheint darauf hinzuweisen, dass das PFS der Erstlinientherapie von etwas über 10 Monaten im Rahmen des „continuum of care“ unter Ausschöpfung nachfolgender Therapielinien nicht von entscheidender Bedeutung für das OS ist.8 So erhielten auch in PARADIGM mehr als die Hälfte der Patienten im Laufe ihrer weiteren Behandlung einen VEGF-Inhibitor und fast ein Drittel eine Rechallenge mit einem EGFR-Inhibitor. Zudem ist auch ein kausaler Zusammenhang zwischen der höheren initialen Ansprechrate bzw. der höheren Ansprechtiefe im Panitumumab-Arm von PARADIGM und der Steigerung der kurativen Resektionsrate von 11,6 % auf 18,3 % naheliegend. Erfreulich ist zudem, dass in PARADIGM keine neuen Sicherheitssignale erkennbar waren. Insgesamt sind die Ergebnisse von PARADIGM ein weiterer Beleg dafür, dass eine Chemotherapie-Dublette in Kombination mit einem EGFR-Inhibitor die bestmögliche Erstlinientherapie beim linksseitigen mCRC mit RAS-Wildtyp darstellt. Ich wünsche Ihnen eine aufschlussreiche Lektüre! 1 Van Cutsem E et al. ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2016;27:1386–1422 2 Missiaglia E et al. Distal and proximal colon cancers differ in terms of molecular, pathological, and clinical features. Ann Oncol 2014;25:1995–2001 3 Adams R, Maughan T. Predicting response to epidermal growth factor receptor-targeted therapy in colorectal cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2007;7:503–18 4 Arnold D et al. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomised trials. Ann Oncol 2017;28:1713–29 5 Holch JW et al. The relevance of primary tumour location in patients with metastatic colorectal cancer: a meta-analysis of first-line clinical trials. Eur J Cancer 2017;70:87–98 6 S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom. Langversion 2.1, Januar 2019. AWMF-Registernum- mer 021/007OL 7 Heinemann V et al. FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab for advanced colorectal cancer: final survival and per-protocol analysis of FIRE-3, a randomised clinical trial. Br J Cancer 2021;124(3):587–94 8 Heinemann V et al. Early tumour shrinkage (ETS) and depth of response (DpR) in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC). Eur J Cancer 2015;51(14):1927–36 3

2022 ASCO Annual Meeting, 3.–6. Juni 2022, Chicago, Illinois. Abstract and presentation. J Clin Oncol 2022;40(Suppl 17): Abstract LBA1 (Oral presentation at the Plenary Session) (Redaktionell bearbeitete deutsche Fassung) Metastasiertes Kolorektalkarzinom (mCRC) Panitumumab plus mFOLFOX6 versus Bevacizumab plus mFOLFOX6 als Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom mit RAS-Wildtyp: Ergebnisse der Phase-III-Studie PARADIGM Yoshino T, Watanabe J, Shitara K, Yamazaki K, Ohori H, Shiozawa M, Yasui H, Oki E, Sato T, Naitoh T, Komatsu Y, Kato T, Hihara M, Soeda J, Yamamoto K, Akagi K, Ochiai A, Uetake H, Tsuchihara K, Muro K Einleitung Erhalten Patienten mit nicht resektablem metasta- siertem Kolorektalkarzinom (mCRC) zusätzlich zu einer Chemotherapie einen Antikörper, der gegen den epidermalen Wachstumsfaktor EGFR oder den vaskulären Wachstumsfaktor VEGF gerichtet ist, so verlängert dies das Gesamtüberleben (OS) auf bis zu 30 Monate.1,2 Retrospektive Analysen von randomisierten Studien beim mCRC mit RAS-Wildtyp, in denen ein EGFR-Inhibitor (EGFRi) mit Bevacizumab verglichen wurde, konnten aber nicht eindeutig die Überlegenheit des einen oder anderen Antikörpers nachweisen.1,3 Dies gelang erst, als man die Auswertung auf jene Patienten fokussierte, bei denen der Primärtumor auf der linken Seite des Kolorektums lokalisiert war: In dieser Population erwies sich der therapeutische Nutzen eines EGFRi als besonders hoch.4 Nun wurde mit PARADIGM erstmals eine prospektive Studie durchgeführt, um die Wirkungsüberlegen- heit des EGFRi Panitumumab gegenüber Bevaci- zumab – jeweils in Kombination mit der Chemo- therapie-Dublette mFOLFOX6 – an Patienten mit RAS-Wildtyp und linksseitigem mCRC zu prüfen.5,6 Patienten und Methoden Studiendesign • Bei PARADIGM handelte es um eine randomi- sierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie (Registrierungsnummer NCT02394795 auf ClinicalTrials.gov). Das Studiendesign ein- schließlich der Dosierungsangaben für die beiden Studientherapien sind  Abbildung 1 zu entnehmen. Einschlusskriterien • Teilnahmeberechtigt an der Studie waren er- wachsene Patienten mit primär nicht resezier- barem mCRC mit RAS-Wildtyp (Alter ≥20 Jahre, keine vorausgegangene Chemotherapie außer einer mindestens 6 Monate zuvor ab- geschlossenen adjuvanten Fluoropyrimidin- Monotherapie, ECOG Performance-Status 0–1, mindestens 1 messbarer Tumorherd, ausrei- chende Organfunktion und eine Lebenserwar- tung von mindestens 3 Monaten). Randomisierung • Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 und stratifiziert nach Therapiezentrum, Alter (20–64 vs. 65–79 Jahre) und dem Vorhandensein von Lebermetastasen (ja vs. nein) in die beiden Studiengruppen randomisiert. Die Studienthe- rapie wurde bis zur Krankheitsprogression, dem Auftreten nicht tolerierbarer Nebenwirkun- gen, dem Entzug der Studieneinwilligung durch den Patienten, der Beendigung aufgrund der Entscheidung des Prüfarztes oder bis zu einer kurativ intendierten Tumorresektion fortgesetzt. Endpunkte und Statistik • Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Hierfür war eine hierarchische Testung vorgesehen, zunächst in der linksseitigen Po- pulation; wenn der Unterschied zwischen den 4

Premium Selection beiden Studiengruppen dabei statistische Sig- nifikanz erreichte (2-seitiges Signifikanzniveau 0,04202), war OS auch in der Gesamtpopula- tion zu vergleichen (Signifikanzniveau 0,05). Zielgröße für die Auswertung des OS waren 420 Ereignisse (Todesfälle) in der linksseitigen Population. Patientendisposition • Von Mai 2015 bis Juni 2017 wurden insgesamt 823 Patienten randomisiert. Die zugewiesene Therapie erhielten schlussendlich 811 Patien- ten (= Sicherheitspopulation; davon 404 Pani- tumumab + mFOLFOX6 und 407 Bevacizumab + mFOLFOX6). • Sekundäre Endpunkte waren progressions- • Für die Auswertung der Wirksamkeit standen freies Überleben (PFS), Ansprechrate (RR), An- sprechdauer (DOR) und R0-Resektionsrate – je- weils in der linksseitigen und Gesamtpopulation evaluiert – sowie Verträglichkeit (alle behandelte Patienten). Exploratorische Endpunkte waren frühe Tumorschrumpfung (ETS), Ansprechtiefe und Tumorkontrollrate (DCR, definiert als die Rate kompletter oder partieller Remissionen oder Krankheitsstabilisierung). die Daten von 802 Patienten zur Verfügung (400 vs. 402); von ihnen hatten insgesamt 604 (75,3 %) einen linksseitigen Primärtumor (312/400 Patienten [78,0 %] in der Panitu- mumab-Gruppe und 292/402 [72,6 %] in der Bevacizumab-Gruppe). • Stichtag für die Auswertung der Studiendaten war der 14. Januar 2022 (für OS der 10. Februar PARADIGM: randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie Patient:innen mit RAS-WT mCRC • nicht resezierbare Erkrankung • keine vorausgegangene Chemotherapiea • Alter 20–79 Jahre • ECOG-Performance-Status 0–1 • mindestens 1 evaluierbare Läsion • ausreichende Organfunktionen • Lebenserwartung ≥3 Monate • n=823 Primärer Endpunkt • OS linksseitige Populationb (wenn signifikant, auch Messung in der Gesamtpopulation) Sekundäre Endpunkte • PFS, RR, DOR, R0-Resektion (jeweils links- seitige und Gesamtpopulation) • Verträglichkeit (alle behandelten Patienten) Exploratorische Endpunkte • ETS, Ansprechtiefe, DCR (jeweils linksseitige und Gesamtpopulation) Panitumumab + mFOLFOX6 R 1:1 Therapie bis Krankheits progres- sion, Auftreten inakzeptabler Toxizität, Entzug der Einwilligung, Entscheidung des Prüfarztes oder Möglichkeit einer kurativ intendierten Resektion Bevacizumab + mFOLFOX6 Stratifizierung nach • Institution • Alter (20–64 vs. 65–79 Jahre) • Lebermetastasen (ja vs. nein) mFOLFOX6: Oxaliplatin 85 mg/m² Tag 1, L-Folinsäure 200 mg/m² Tag 1, 5-FU 400 mg/m² i.v. Tag 1, 5-FU 2400 mg/m²/d civTag 1–3, q2w. Panitumumab: 6 mg/kg q2w; Bevacizumab: 5 mg/kg q2w Abkürzungen: 5-FU = 5-Fluorouracil; civ = kontinuierliche intravenöse Infusion; DCR = Krankheitskontrollrate; DOR = Dauer des Ansprechens; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; ETS = frühe Tumorschrumpfung; mCRC = metastasiertes Kolorektalkarzinom; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben; q2w = alle 2 Wochen; RR = Ansprechrate; R0 = kurative Resektion; WT = Wildtyp. a Eine adjuvante Fluoropyrimidin-Monotherapie war erlaubt, sofern sie >6 Monate vor Registrierung in die Studie abgeschlossen war. b Primärtumor im Colon descendens, Sigmoid oder Rektum. Abbildung 1 Studiendesign von PARADIGM (eigene Darstellung auf Basis von Yoshino T et al., 20225) 5

2022). Die mediane Beobachtungszeit für die Erfassung der Endpunkte betrug 61 Monate. Ergebnisse Studienpopulation • Die wichtigsten Ausgangscharakteristika der Patienten, aufgeschlüsselt nach den beiden Studiengruppen sowie der linksseitigen und der Gesamtpopulation der Studie, sind in  Tabelle 1 zusammengefasst. Wirksamkeit Gesamtüberleben (OS) • Für den primären Endpunkt OS ergab sich in der linksseitigen Population ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Studien- gruppen zugunsten der Therapie mit Panitu- mumab + mFOLFOX6 (Median 37,9 vs. 34,3 Monate, Hazard Ratio [HR] 0,82 [95,798 % Konfidenzintervall [KI] 0,68–0,99]; p=0,031) ( Abbildung 2). • Panitumumab- und Bevacizumab-Gruppe • Die daraufhin vorgenommene Testung in der waren bezüglich der erfassten Patientencha- rakteristika sehr ähnlich zusammengesetzt, und zwar in der linksseitigen ebenso wie in der Gesamtpopulation. Gesamtpopulation ergab ebenfalls einen signi- fikanten OS-Vorteil zugunsten der Panitu- mumab-Therapie (Median 36,2 vs. 31,3 Mo- nate, HR 0,84 [95 % KI 0,72–0,98]; p=0,030) ( Abbildung 3). Merkmal, n (%) Alterskategorie 20–64 Jahre 65–79 Jahre Weibliches Geschlecht ECOG Performance-Status 0 1 Lokalisation des Primariusa Linksseitig Rechtsseitig Anz. Organe mit Metastasen 1 ≥ Lokalisation der Metastasen Leber Nur Leber Vorbehandlung Primäre Tumorresektion Strahlentherapie Adjuvante Chemotherapieb Linksseitige Population Gesamtpopulation Panitumumab + mFOLFOX6 (n=312) Bevacizumab + mFOLFOX6 (n=292) Panitumumab + mFOLFOX6 (n=400) Bevacizumab + mFOLFOX6 (n=402) 138 (44,2) 174 (55,8) 104 (33,3) 261 (83,7) 51 (16,3) 312 (100) 0 155 (49,7) 157 (50,3) 225 (72,1) 90 (28,8) 185 (59,3) 2 (0,6) 17 (5,4) 127 (43,5) 165 (56,5) 91 (31,2) 231 (79,1) 61 (20,9) 292 (100) 0 147 (50,3) 145 (49,7) 206 (70,5) 89 (30,5) 193 (66,1) 2 (0,7) 16 (5,5) 164 (41,0) 236 (59,0) 148 (37,0) 328 (82,0) 71 (17,8) 312 (78,0) 84 (21,0) 196 (49,0) 204 (51,0) 275 (68,8) 105 (26,3) 239 (59,8) 2 (0,5) 22 (5,5) 168 (41,8) 234 (58,2) 134 (33,3) 319 (79,4) 83 (20,6) 292 (72,6) 103 (25,6) 194 (48,3) 208 (51,7) 278 (69,2) 113 (28,1) 272 (67,7) 3 (0,7) 20 (5,0) a b 4 Patienten mit Panitumumab- und 7 Patienten mit Bevacizumabtherapie hatten mehrere links- und rechtsseitige Primärläsionen. Erlaubt war eine adjuvante Fluoropyrimidin-Monotherapie, sofern sie mehr als 6 Monate vor Studieneinschluss abgeschlossen wurde. Tabelle 1 Basischarakteristika der Patienten (nach Yoshino et al., 20225) 6

Premium Selection Anzahl (%) Patienten Medianes Überleben (Monate [95,798 % KI]) mit Ereignissen Panitumumab + mFOLFOX6 (n=312) Bevacizumab + mFOLFOX6 (n=292) 218 (69,9) 230 (78,7) 37,9 [34,1–42,6] 34,4 [30,9–40,3] 53% 47% 42% 33% Stratifizierte Hazard Ratio für Tod: 0,82 [95,798 % KI 0,68–0,99) p=0,031 (<0,04202) 0 0 12 Anzahl Patienten unter Beobachtung Panitumumab 312 Bevacizumab 292 276 266 24 213 212 Monate 36 166 136 48 129 96 32% 21% 60 68 40 72 5 5 84 0 0 Abbildung 2 Gesamtüberleben in der Patientenpopulation mit linksseitigem Primärtumor (primärer Endpunkt 1) in PARADIGM (modifiziert nach Yoshino T et al., 202210) Anzahl (%) Patienten Medianes Überleben (Monate [95,798 % KI]) mit Ereignissen Panitumumab + mFOLFOX6 (n=400) Bevacizumab + mFOLFOX6 (n=402) 291 (72,8) 322 (80,1) 36,2 [32,0–39,0] 31,3 [29,3–34,1] (%) 100 80 60 40 20 n e b e l r e b ü t m a s e G (%) 100 80 60 40 20 n e b e l r e b ü t m a s e G 50% 42% 38% 30% Stratifizierte Hazard Ratio für Tod: 0,84 [95 % KI 0,72–0,98) p=0,030 (<0,05) 0 0 12 Anzahl Patienten unter Beobachtung Panitumumab 400 Bevacizumab 402 338 348 24 253 265 Monate 36 199 166 48 150 119 29% 20% 60 80 54 72 6 5 Abbildung 3 Gesamtüberleben in der gesamten Patientenpopulation (primärer Endpunkt 2) in PARADIGM (modifiziert nach Yoshino T et al., 202210) 84 0 0 7

Folgetherapien • Im Rahmen der Folgetherapien (Zweit- bis Viertlinie) nach Beendigung der Studienthera- pie erhielt mehr als die Hälfte der Patienten mit linksseitigem Primärtumor in der Panitu mu- mab -Gruppe einen VEGF(R)-Inhibitor (53,8 %); bei 31,1 % erfolgte eine Rechallenge mit einem EGFRi. Verträglichkeit • Der Intensität der Erstlinientherapie entspre- chend traten bei nahezu allen Patienten beider Therapiegruppen unerwünschte Ereignisse (UE) auf. Schwerwiegende therapiebedingte UE waren in der Panitumumab-Gruppe mit 17,8 % etwas häufiger als in der Bevacizumab- Gruppe mit 10,8 %, ebenso UE, die zu einer Beendigung der Studientherapie veranlassten (23,8 % vs. 18,4 % der Patienten). • Das Spektrum von UE war in beiden Therapie- gruppen ähnlich, wobei nur wirkstoffklassen- typische Hautveränderungen (akneähnliche Dermatitis, trockene Haut), Nagelbettentzün- dungen und Hypomagnesiämie mit Panitu- mumab häufiger auftraten. Neue Sicherheits- signale ergaben sich in PARADIGM nicht. • Analysen von OS in Subgruppen der linksseiti- gen Population ergaben, dass sich die bessere Wirksamkeit der Panitumumab-Therapie ten- denziell oder signifikant in fast allen Patienten- Subgruppen wiederfand. • Eine Post-hoc-Analyse von OS in der Patien- tenpopulation mit rechtsseitigen Primärtumo- ren (187 Patienten) zeigte, dass die Panitu- mumab-Kombination auch in dieser Situation der entsprechenden Therapie mit Bevacizumab nicht signifikant unterlegen war (medianes OS 20,2 vs. 23,2 Monate; HR 1,09 [95 % KI 0,79– 1,51]). Weitere Endpunkte • Bezüglich des PFS gab es nur marginale, nicht signifikante Unterschiede zwischen den Thera- piegruppen, in der Gesamtpopulation ebenso wie in der linksseitigen Population. Das Gleiche galt für die Krankheitskontrollrate (DCR) und die mediane Ansprechdauer (DOR). • Allerdings wurde mit Panitumumab in der links- seitigen Population eine signifikant höhere Ansprechrate erzielt als mit Bevacizumab (80,2 % vs. 68,6 %; Differenz 11,2 % [95 % KI 4,4–17,9 %]). Auch war mit Panitumumab die R0-Resektionsrate wesentlich höher (in der linksseitigen Population 18,3 % [95 % KI 14,1–23,0 %] vs. 11,6 % [95 % KI 8,2–15,9]). • Ähnlich verhielt es sich mit der Ansprechtiefe (depth of response), sie betrug in der links- seitigen Population (ermittelt an Patienten mit messbaren Tumorläsionen zu Studienbeginn) median -59,4 % mit Panitumumab vs. -43,6 % mit Bevacizumab. 8

Premium Selection FAZIT • PARADIGM war die erste prospektive, rando- misierte Studie zum Vergleich der beiden Erst- linientherapien Panitumumab + mFOLFOX6 vs. Bevacizumab + mFOLFOX6 bei fitten Patienten mit primär nicht resektablem mCRC mit RAS-Wildtyp. größere Ansprechtiefe (maximale Tumor- schrumpfung) unter der Therapie mit Panitu- mumab + mFOLFOX6. • Die Nebenwirkungen beider Therapien waren größtenteils kontrollierbar. Neue Sicherheits- signale wurden nicht beobachtet. • In der Studie wurde der primäre Endpunkt • Diese erstmals prospektiv, in einem großen erreicht. Damit bestätigten diese prospektiven Daten die signifikante Überlegenheit von Panitumumab + mFOLFOX6 gegenüber Bevacizumab + mFOLFOX6 bezüglich des OS in der Patientenpopulation mit linksseitigem Primär tumor. • PFS war zwar in den beiden Studienarmen ver- gleichbar, doch Ansprechrate und R0-Resek- tionsrate waren mit Panitumumab deutlich höher. Dem entsprach auch eine wesentlich Patientenkollektiv gewonnenen Ergebnisse der PARADIGM-Studie zeigen eine beeindruckend hohe Konsistenz mit den FIRE3-, PEAK- und CALBG-Daten. • Damit untermauert PARADIGM die entspre- chenden Leitlinienempfehlungen für die Erst- linientherapie des linksseitigen mCRC mit RAS-Wildtyp, z. B. der deutschen S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom“.7 Literatur 1 2 3 4 5 6 7 Venook AP et al. Effect of first-line chemotherapy combined with cetu- ximab or bevacizumab on overall survival in patients with KRAS wild- type advanced or metastatic colorectal cancer: A randomized clinical trial. JAMA 2017;317(23):2392–401 Heinemann V et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus beva- cizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014;15(10):1065–75 Stintzing S et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevaci- zumab for metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a posthoc analysis of tumour dynamics in the final RAS wild-type subgroup of this randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(10):1426–34 Arnold D et al. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomised trials. Ann Oncol 2017;28:1713–29 Yoshino T et al. Panitumumab plus mFOLFOX6 versus bevacizumab plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: results from the phase 3 PARADIGM trial. ASCO 2022 Annual Meeting. Abstract and presentation. J Clin Oncol 2022;40(Suppl 17): Abstract LBA1 Yoshino T et al. PARADIGM study: A multicenter, randomized, phase III study of mFOLFOX6 plus panitumumab or bevacizumab as first-line treatment in patients with RAS (KRAS/NRAS) wild-type metastatic colo- rectal cancer. J Clin Oncol 2021;39(3 Suppl): Abstract 85 S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom. Langversion 2.1, Januar 2019. AWMF-Registernummer 021/007OL Redaktionell bearbeitete deutsche Fassung der Präsentation von Yoshino T et al. Panitumumab plus mFOLFOX6 versus bevaci- zumab plus mFOLFOX6 as first-line treatment in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: results from the phase 3 PARADIGM trial. ASCO 2022 Annual Meeting. Abstract and presentation. J Clin Oncol 2022;40(Suppl 17): Abstract LBA1 (oral presentation at the Plenary Session) 9

Prof. Dr. med. Sebastian Stintzing Klinikdirektor der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onko- logie und Tumorimmunologie an der Charité – Universitätsmedizin Berlin Expertenkommentar zur PARADIGM-Studie i i i l r e B n z d e m s t ä t i s r e v n U é t i r a h C i n / I z t i e P e k b e W i : o t o F Sehr verehrte Kolleginnen und Kollegen, Im Rahmen der PARADIGM-Studie wurde die Frage Bevacizumab oder Panitumumab jeweils in Kombination mit einer chemotherapeutischen Dublette bestehend aus FOLFOX randomisiert, auf Phase-III-Niveau in der Erstlinien- therapie, von Patienten mit einem metastasierten Kolorektal- karzinom (mCRC) mit RAS-Wildtyp (RASwt), getestet. Die Ergebnisse bestätigen für mich in überzeugender Weise die Resultate der deutschen FIRE-3 (AIO KRK-0306)-Studie sowie der amerikanischen CALGB-80405-Studie. Diese führten bereits zu der Empfehlung in der deutschen S3-Leit- line Kolorektales Karzinom von 2019, dass Patienten mit einem linksseitigen RASwt-Tumor im Rahmen der Erstlinie mit einem EGFR (epithelialer Wachstumsfaktor-Rezeptor)- Antikörper in Kombination mit einer chemotherapeutischen Dublette behandelt werden sollten. Warum ist die PARADIGM-Studie, welche in Japan durch- geführt wurde, notwendig gewesen und welche zusätzlichen Erkenntnisse können in die tägliche Praxis umgesetzt werden? Zunächst einmal ist die PARADIGM-Studie die erste Phase- III-Studie in dieser Fragestellung, welche den primären End- punkt erreicht hat und einen Überlebensvorteil in Patienten mit linksseitigen RASwt-mCRC für die Gabe eines EGFR- Antikörpers (in diesem Fall Panitumumab) gegenüber Beva- cizumab prospektiv und statistisch signifikant beweist. Sowohl die FIRE-3-Studie (primärer Endpunkt Tumoranspre- chen (ORR)) als auch die CALGB-80405-Studie (primärer Endpunkt OS in einer KRAS Exon 2 Wildtyp-Population) verpassten jeweils ihren primären Endpunkt. Aufgrund der retrospektiven Analysen dieser beiden Vor studien war aller- dings klar, dass insbesondere die linksseitigen RASwt- Tumore von der Gabe des EGFR-Antikörpers profitierten. 10 Dementsprechend wurde der Endpunkt in der PARADIGM- Studie gewählt und auch erreicht. Damit ist nun auch auf der formalen Ebene kein Zweifel mehr an der Überlegenheit der EGFR-Antikörper in der Erstlinie der linksseitigen RASwt-mCRCs gegenüber Bevacizumab gegeben. Daneben konnte die PARADIGM-Studie insbesondere die Vordaten der FIRE-3-Studie bzgl. ORR und progressions- freien Überlebens (PFS) bestätigen. Die Gabe von Panitu- mumab führte gegenüber der Gabe von Bevacizumab zu einem signifikant besseren, schnelleren und tieferen Tumor- ansprechen (ORR, early-tumor-shrinkage (ETS) und Depth of response (DoR)). Das PFS war in beiden Armen vergleich- bar, das OS wiederum, sowohl in der Gruppe der linksseiti- gen Tumoren als auch in der Gesamtpopulation der Studien, für die Panitumumab-Behandelten signifikant verlängert. Der Weiteren zeigt die PARADIGM-Studie mit jeweils sehr langen medianen PFS- (linksseitig 13,2 und 13,7 Monate) und OS-Zeiten (linksseitig 34,3 und 37,9 Monate), dass PFS-Zeiten von mehr als einem Jahr und OS-Zeiten von im Median 3 Jahren prospektiv getestet erreichbar sind. Dies gibt Hoffnung für unsere Patienten, insbesondere da, wie erwartet, keine neuen Sicherheits- oder Toxizitätssignale aufgetreten sind. Nicht zuletzt wurde durch die PARADIGM-Studie nun auch für das chemotherapeutische Backbone FOLFOX die Überlegenheit von EGFR-Antikörper gegenüber der Gabe von Bevacizumab in der Erstlinientherapie bewiesen. Dem Therapeuten stehen damit die Optionen FOLFOX/Panitu- mumab und FOLFIRI/Cetuximab in der Erstlinientherapie mit vergleichbar guter Evidenz zur Verfügung.

Aktuelle Podcast-Episode aus der Reihe Der Onkologie-Podcast Die PARADIGM-Studie – Was gibt es Neues zur mCRC-Therapie? up to date in 13 min.! Die randomisierte Phase-III-Studie PARADIGM war „Late-breaking abstract number 1“ auf dem ASCO 2022. Über die Studienergebnisse und mögliche Auswirkungen auf den klinischen Alltag spricht Ärztepodcast.online mit Prof. Sebastian Stintzing, Berlin. https://aerztepodcast.online/die-paradigm-studie/ Kurzinformation: Vectibix® 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung. Wirkstoff: Panitumumab. Zusammensetzung: Arzneilich wirksamer Bestandteil: Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Panitumumab in 5 ml bzw. 400 mg Panitumumab in 20 ml. Panitumumab ist ein voll humaner monoklonaler IgG2-Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in einer Säugetierzelllinie (CHO) hergestellt wird. Sonstige Bestandteile: Natriumchlorid, Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure (Eisessig, zur pH-Wert-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke. Jeder ml des Konzentrates enthält 0,150 mmol Natrium. Anwendungsgebiete: Vectibix® ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC, metastatic colorectal cancer) mit RAS-Wildtyp in der Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX oder FOLFIRI, in der Zweitlinientherapie in Kombi- nation mit FOLFIRI bei Patienten, die in der Erstlinientherapie eine Fluoropyrimidin-haltige Chemotherapie erhalten haben (ausgenommen Irinotecan), oder als Monotherapie nach Versagen von Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltigen Chemotherapieregimen. Gegenanzeigen: Patienten mit einer Vorgeschichte schwerer oder lebensbedrohlicher Überempfindlichkeitsreaktionen gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Patienten mit einer interstitiellen Pneumonie oder Lungenfibrose. Kombination von Vectibix mit Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie bei Patienten mit RAS-mutiertem mCRC oder bei unbekanntem RAS-mCRC-Status. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Konjunktivitis, Paronychie, Anämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, verminderter Appetit, Insomnie, Dyspnoe, Husten, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, abdominale Schmerzen, Stomatitis, Konstipation, akneiforme Dermatitis, Hautausschlag, Erythem, Pruritus, trockene Haut, Fissuren der Haut, Akne, Alopezie, Rückenschmerzen, Fatigue, Pyrexie, Asthe- nie, Entzündung der Schleimhaut, peripheres Ödem, Gewichtsabnahme. Häufig: eitriger Hautausschlag, bakterielle Entzündung des Unterhautgewebes, Harnwegsinfektion, Follikulitis, örtlich begrenzte Infektion, Leukopenie, Überempfindlichkeit, Hypokalzämie, Dehydratation, Hyperglykämie, Hypophos- phatämie, Angstgefühl, Kopfschmerzen, Schwindel, Blepharitis, Wimpernwachstum, verstärkte Tränensekretion, okuläre Hyperämie, trockenes Auge, Augenpruritus, Irritation des Auges, Tachykardie, tiefe Venenthrombose, Hypotonie, Hypertonie, Hautrötung, Lungenembolie, Epistaxis, rektale Hämor- rhagie, trockener Mund, Dyspepsie, aphthöse Geschwüre, Lippenentzündung, gastroösophageale Refluxkrankheit, Hautgeschwür, Exfoliation der Haut, exfoliativer Hautausschlag, Dermatitis, papulöser Hautausschlag, juckender Hautausschlag, geröteter Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulo-papulöser Hautausschlag, Läsionen der Haut, Hauttoxizität, Wundschorf, Hypertrichose, Onychoklasie, Nageler- krankung, Hyperhidrose, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, Schmerzen in den Extremitäten, Brustschmerzen, Schmerzen, Schüttelfrost, Abfall des Magnesiumspiegels im Blut. Gelegentlich: Augenentzündung, Infektion des Augenlides, anaphylaktische Reaktion, ulzerative Keratitis, Keratitis, Irritation des Augenlides, Zyanose, interstitielle Lungenerkrankung, Bronchospasmus, Nasentrockenheit, aufgesprungene Lippen, trockene Lippen, toxi- sche epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom, Hautnekrose, Angioödem, Hirsutismus, eingewachsener Nagel, Onycholyse, Infusionsreaktion. Weitere Angaben: s. Fach- und Gebrauchsinformation. Verschreibungspflichtig. Stand der Information: Oktober 2021. AMGEN Europe B.V., 4817 ZK Breda, Niederlande (Örtlicher Vertreter Deutschland: Amgen GmbH, 80992 München).

Premium Selection Medical Editions 2022 Nr. 3: Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie PARADIGM

Inhaltsverzeichnis

Vorwort

Einleitung | Patienten und Methoden

Ergebnisse

Fazit | Literatur

Expertenkommentar zur PARADIGM-Studie